ddw2016


Focus sulle malattie infiammatorie croniche intestinali

Digestive Disease Week 2016

Analisi di modellazione della farmacocinetica di popolazione del golimumab in pazienti adulti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva

Alla DDW 2016 è stato ribadito che l’esposizione sistemica al golimumab (GLM) è associata con l’efficacia in pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) da moderatamente a gravemente attiva.

In tale prospettiva, Omoniyi J. Adedokun (Biologics Clinical Pharmacology, Biostatistics, Immunology, Spring House, Pennsylvania, USA) e colleghi, utilizzando un approccio tramite un modello di farmacocinetica (PK) di popolazione hanno caratterizzato la PK di GLM e valutato i fattori influenzanti la variabilità nell’esposizione alla terapia con GLM in pazienti con CU.

L’analisi PK di popolazione condotta da Adedokun e colleghi si è basata sui dati di concentrazione-tempo di GLM sierico dal programma sviluppo del PURSUIT, che ha incluso dati da due studi di fase 2/3 di induzione di 6 settimane {C0524T16 (endovena [IV]) e C0524T17 (sottocute [SC]} e dati fino alla settimana 54 del successivo studio di mantenimento di fase 3 (C0524T18 [SC]).

Nell’analisi sono state incluse un totale di 11.280 concentrazioni sieriche GLM da 1227 pazienti adulti con CU. I dati della concentrazione di GLM a seguito delle somministrazioni IV e SC sono stati stimati simultaneamente utilizzando metodi di modellazione ad effetto misto non lineare realizzati in NONMEM (versione 7.2). Per ottenere le valutazioni del parametro PK è stato impiegato un metodo di stima condizionale di primo ordine con interazione. Le covariate potenziali valutate includevano le caratteristiche demografiche, di malattia e di laboratorio, le variabili della funzione epatica e renale, l’utilizzo concomitante di immunomodulatori e la presenza di anticorpi anti-GLM. E’ stato impiegato un modello di covariate pieno con un approccio di delezione backward per ottenere il modello finale di covariate.

La PK di GLM è stata ben descritta da un modello PK a 2 compartimenti, hanno sottolineato Adedokun e colleghi. Per un paziente con un peso corporeo standard di 70 kg, i parametri stimati di farmacocinetica tipici della popolazione sono stati: la clearance (CL: 0,544 l/giorno), i volumi di distribuzione nei compartimenti centrale (V2: 3,43 l) e periferico (V3: 2,27 l), e la clearance intercompartimentale (Q: 0,291 l/giorno).

La variabilità interindividuale per CL e V2 erano 26,7 e 24,0%, rispettivamente. Il T½ di GLM era approssimativamente 10,5 giorni. La biodisponibilità della somministrazione di GLM SC era del 52,2%. Il peso corporeo era significativo su tutti i parametri PK strutturali (CL, V2, Q e V3), mentre gli anticorpi anti-GLM e i livelli dell’albumina sierica erano anch’essi risultati di covariate significative su CL (vedi Figura).

La proteina C-reattiva e la fosfatasi alcalina avevano effetti statisticamente significativi ma inferiori su CL. L’età del paziente, la razza, il punteggio Mayo basale o l’uso concomitante di immunomodulatori non avevano un impatto significativo sulla farmacocinetica di GLM. Le simulazioni basate su modelli della PK di popolazione hanno infine mostrato che, a seguito dello stesso regime di dose di mantenimento, la concentrazione di GLM sierico raggiungeva lo stesso livello di stato stazionario a 8 settimane dopo l’inizio della terapia di mantenimento indipendentemente dal regime di dose di induzione IV o SC.

Adedokun e colleghi hanno concluso che il peso corporeo, l’albumina sierica e lo stato degli anticorpi contro GLM possono spiegare parte della variabilità osservata nella PK di GLM. In generale, hanno ribadito, le grandezze dell’impatto di tali covariate sulla PK del GLM non giustificano peraltro un aggiustamento della dose per le sottopopolazioni analizzate.


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